作者: 喀露蓝     2017-08-22

成纤维细胞生长因子(FGFs)通过作用于其受体(成纤维细胞生长因子受体，FGFRs)，在许多生理过程中发挥重要作用，如胚胎形成、创伤修复、血管生成等。近年来，越来越多的证据表明FGFRs是某些癌症的驱动基因，并且以“细胞自治”的方式维持肿瘤细胞的恶性特征，通过诱导促有丝分裂和生存信号、促进肿瘤细胞侵袭转移、促进上皮间质转化、促进血管生成及参与肿瘤复发耐药作用作为癌基因参与肿瘤发生发展进程的多重步骤，但也有研究证实FGFR信号在某些肿瘤类型中具有抑制肿瘤的功能。这些研究结果使得FGFRs成为越来越具有吸引力的癌症治疗新靶点。

FGFR属于受体酪氨酸激酶家族(RTKs)，含有四种受体亚型(FGFR-1，2，3 和4)。FGFRs的结构如图1包含了细胞外结合区域，跨膜区域和细胞内的酪氨酸激酶区域。正常组织细胞中，FGFs在Klotho和HSPG共同作用下与FGFR形成复合体，导致FGFR构象改变，胞内的酪氨酸激酶区域自磷酸化激活下游信号通路(如图2)，调控细胞增殖、分化和转移，其中MAPK信号通路主要跟FGFR介导的细胞增殖和转移相关，而PI3K/AKT信号通路主要跟细胞的运动性和存活相关，而FGFR信号失调导致癌症的发生发展、增殖、存活及转移。

图1 FGFR结构图

图2 FGFR的相关信号通路

小分子酪氨酸激酶抑制剂通过阻断胞内激酶与ATP结合的活性，阻断细胞增殖信号。FGFR4的小分子抑制剂可分为泛FGFR和FGFR4特异性小分子抑制剂。由于FGFR1、FGFR2、FGFR3激酶域的结构相似，现阶段研发的针对这三个激酶的抑制剂效果相差不大。然而，FGFR4激酶域与FGFR1-3激酶域存在一定差异，因此许多能有效抑制FGFR1-3的抑制剂对FGFR4效果不佳。如CH5183284和AZD4547等进入临床I期或者II期小分子抑制剂对FGFR1-3的选择性(IC50 <10 nmol/L)远高于FGFR4。而JNJ-42756493和LY2874455是少数对FGFR1-4具有同等高效抑制效果的泛FGFR小分子抑制剂，其IC50均达到个位数纳摩尔级别。在AZD4547的临床Ⅰ期试验中，AZD4547对FGFR基因扩增的鳞状非小细胞肺癌患者显示强肿瘤杀伤活性，且在80mg的剂量下有很好耐受性。而Ponatinib治疗FGFR异常的晚期肺鳞癌患者的临床Ⅱ/Ⅲ期试验因不良反应而终止。

为了提高小分子抑制剂对FGFR4激酶域的选择性并减少不良反应，诺华公司的FGFR4选择性抑制剂FGF401能特异性靶向FGFR4，治疗其过表达的肝癌等恶性肿瘤。H3生物医药公司的FGFR4特异性抑制剂H3B6527对FGF19基因扩增的细胞具有强抗肿瘤活性，且在小鼠和猴的动物模型中没有胆汁酸相关的不良反应。最近，蓝图医药研发并报道了一个全新的、高选择性的、不可逆结合的FGFR4小分子抑制剂BLU9931，IC50为3nmol/L。其选择性比作用于FGFR1/2/3分别高297、184和50倍。相比于BLU9931，临床上治疗肝癌的标准药物索拉菲尼的抑制效果较差，且导致小鼠体重下降。而BLU9931治疗组未出现小鼠体重下降的不良反应。此外，蓝图医药的另一个FGFR4特异性的抑制剂BLU554也进入临床I期试验，治疗FGFR4过表达的肝癌和胆管癌。

近年来，FGFR靶向药物作为研究热点，已经有不少新药处于临床阶段，以下对几种活性较好的小分子抗肿瘤FGFR抑制剂进行了概括。

药物名称：AZD4547

化学结构：

靶点：FGFR1/2/3

适应症：实体瘤和非小细胞肺癌

原研公司：AstraZeneca

研发阶段：Phase III

活性：AZD4547是一种选择性FGFR抑制剂，作用于FGFR1/2/3的IC50值为0.2nM/2.5 nM/1.8nM，对FGFR4、VEGFR2 (KDR)的活性较弱，对IGFR、CDK2和p38几乎没有活性。

药物名称：BLU554

化学结构：

靶点：FGFR4

适应症：肝细胞癌与胆管癌 

原研公司：Blueprint Medicines

研发阶段：Phase I

活性：BLU-554是一种有效的FGFR4抑制剂，作用靶点为FGFR4。成纤维细胞生长因子受体4 (FGFR-4)是一种人体内由FGFR-4基因编码的蛋白，属于成纤维细胞生长因子受体家族的成员，该家族各成员间的氨基酸序列在进化过程中高度保守，FGFR1-4彼此间具有不同的配体亲合性和组织分布。一个完整的受体蛋白包含由3个免疫球蛋白样结构域组成的细胞外结合区域、一个疏水性跨膜区段、一个细胞内酪氨酸激酶区域。细胞外结合区域与成纤维细胞生长因子相互作用，引发下游信号传导，最终影响细胞分裂和分化。FGFR-4基因包含18个外显子，虽然存在选择性剪切，但是没有证据表明该蛋白的IgIII区域的C端与FGFR1-3存在差异。

药物名称：H3B-6527

化学结构：

靶点：FGFR4

适应症：肝癌

原研公司：H3 Biomedicine

研发阶段：Phase I

活性：H3B-6527是一种高选择性的FGFR4抑制剂，对FGF19扩增细胞系和小鼠具有良好的抗肿瘤活性。

药物名称：BLU-9931

化学结构：

靶点：FGFR4

适应症：肝癌    

原研公司：Blueprint Medicines

研发阶段：Phase I

活性：BLU9931是第一个选择性的FGFR4小分子抑制剂，IC50值为3nM；对FGFR1/2/3的活性较弱(IC50 > 150nM)。与FGFR家族其它成员及激酶相比，BLU9931对FGFR4具有明显的选择性。对于由扩增导致FGF19过表达的HCC肿瘤移植小鼠模型、及FGF19 mRNA过表达但无FGF19扩增的肝脏肿瘤移植小鼠模型，BLU9931均表现出显著的抗肿瘤活性。约三分之一表达FGF19和FGFR4及其协同受体klothoβ (KLB)的HCC患者对FGFR4抑制剂的治疗产生有效应答。

药物名称：FGF401

化学结构：

靶点：FGFR4

适应症：肝癌      

原研公司：Novartis

研发阶段：Phase II

活性：FGF-401是一种FGFR4抑制剂，如专利WO2015059668A1中化合物实例83所述，对FGFR4的IC50为1.9 nM。FGF-401开发用于实体瘤的治疗，处于临床1/II期研究阶段，用于FGFR4 和KLB表达阳性的实肿瘤和肝细胞肝癌的治疗。

药物名称：ARQ-087

化学结构：

靶点：FGFR2

适应症：肝内胆管细胞癌和膀胱癌

原研公司：Arqule

研发阶段：Phase II

活性：ARQ087是一种处于研究阶段、口服的多激酶抑制剂，用于激酶FGFR家族的抑制，对FGFR2遗传学改变、包括融合的活性作用已证实。在一项生物标记物指导的临床1/2期研究中，ARQ087对伴有FGFR2融合的目标患者表现出良好的临床效果，FDA和EMA已授予其此类疾病治疗的孤儿药资格。

以FGFR为靶点的小分子药物的开发吸引了大量药物化学工作者的关注，并持续推动着该靶点作用机制及临床应用研究的快速发展。虽然FGFR抑制剂正在蓬勃的发展，但仍面临着许多的挑战。第二代FGFR抑制剂单一抑制作用的特点，虽然减少了第一代多靶点RTKs抑制剂产生的恶心、无力、心血管等方面的不良反应，但正是由于其单一作用可能会引起突变耐药的现象，且这方面的报道越来越多，其中包括正处于临床研究的AZD-4547对FGFR3 V555M突变的KMS-11骨髓瘤细胞耐药，所以怎样能够突破这些耐药限制的研究将成为下一阶段FGFR抑制剂研究的重点。比如可否通过联合用药，选择不同作用靶点的药物联合FGFR抑制剂达到延缓或阻断耐药产生的策略， 或研制出如PRN-1371、ARQ-087那样的不同作用机制的“第三代”FGFR抑制剂等。这些都将成为大家将来对FGFR抑制剂研发和关注的重点。

参考文献：

[1] 张静，李晓莉，王萌，等. 成纤维细胞生长因子受体-癌症治疗新靶点[J]. 现代生物医学进展，2015，15(17): 3393-3397.

[2]伍代朝，陈林，陈永恒，等. 靶向FGFR4的抗肿瘤药物研究进展[J].肿瘤防治研究，2017，44(1): 61-65.

[3] Fan J，Dai Y，Shao J，et al. Design，synthesis and biological evaluation of pyrazolylaminoquinazoline derivatives as highly potent pan-fibroblast growth factor receptor inhibitors[J]. Bioorg Med Chem Lett，2016，26 (11): 2594-9.

[4] Zhao G，Li WY，Chen D，et al. A novel，selective inhibitor of fibroblast growth factor receptors that shows a potent broad spectrum of antitumor activity in several tumor xenograft models[J].Mol Cancer Ther，2011，10 (11):2200-10.

[5] Repana D，Ross P. Targeting FGF19/FGFR4 pathway: A novel therapeutic strategy for hepatocellular carcinoma[J]. Diseases，2015，3 (4):294-305.

[6] Gavine PR，Mooney L，Kilgour E，et al. AZD-4547: an orally bioavailable，potent，and selective inhibitor of the fibroblast growth factor receptor tyrosine kinase family [J]. Cancer Res，2012，72: 2045−2056.)

[7] Neil Bifulco，et al. Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor. PCT Int.Appl. (2015)，WO 2015061572 A1 20150430.

[8] Dimitra Repana et al. Targeting FGF19/FGFR4 Pathway: A Novel Therapeutic Strategy for Hepatocellular Carcinoma.Diseases 2015，3，294-305.

[9] Hagel M，Miduturu C，Sheets M，et al. First selective small moleculeinhibitor of FGFR4 for the treatment of hepatocellular carcinomas with an activated FGFR4 signaling pathway[J]. Cancer Discov，2015，5 (4): 424-37.

[10] WO2015059668A1.

[11] 黎晓龙，邱瑞，李珏，等. 小分子抗肿瘤 FGFR 抑制剂与 FGFR 蛋白的作用关系研究及研发进展[J]. 药学学报，2016，51(11): 1689−1697.

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